無定形固（gù）體分（fèn）散體的噴霧幹燥（第（dì）一部分）

Abhishek Singh, Guy Van den Mooter
Drug Delivery and Disposition, KU Leuven, Leuven, Belgium
摘要（yào）
噴霧幹（gàn）燥是一種成熟的（de）製造技術，可用於製備無定形固體分散（sàn）體（ASD），ASD是遞送疏水藥物（PWSD）的有效策略。然而，噴霧幹燥過程固有的複雜性（xìng）和ASD的（de）特殊性（xìng）質使其成（chéng）為（wéi）一個值得探索的（de）有趣領域。許多不同的處方及工藝因素之間相互（hù）作用（yòng），共同（tóng）決定產品最終的質量屬性（xìng）。本文總結了ASD的背景，影響ASD關鍵質量屬性（CQA）的處方及工藝變量、以及下遊加工工藝。此外，本文還涵蓋噴霧幹燥的其他方麵，如儀器、熱力學、幹燥動力學、顆粒形成過程和放大過程的挑戰。本文（wén）也會介紹噴霧幹燥技（jì）術的最新進展，以及（jí）未來的發展方向（xiàng）。
目錄
1.簡（jiǎn）介
2.無定型固體（tǐ）分散體（tǐ）
3.噴霧幹燥過程
4.噴霧幹燥的熱（rè）力學
4.1幹（gàn）燥動力學
4.2 Mollier圖
5.顆粒形成（chéng）過（guò）程及其影響因素（sù）
5.1上料過程
5.1.1溶劑係統
5.1.2溶質的影響
5.1.3料液穩定性
5.2工藝變量
5.2.1上料速（sù）度
5.2.2入口/出口（kǒu）溫度
5.2.3霧化過程（chéng）、幹燥氣體種類及流速
5.2.4霧化設備種類
6.噴霧幹燥製備（bèi）的ASD中的載體
6.1聚環氧乙烷（wán）及其衍生物（wù）
6.2纖維素衍生物
6.3乙烯基高分子
7.多組分固體分散體
8.製（zhì）備方法的影響
9.最新進展
9.1電噴霧
9.2脈衝燃燒噴霧幹燥（PCSD）
10.放大過程的挑戰
11.噴霧幹燥過程中（zhōng）的質（zhì）量源於設計（QbD）及過程分析工具（PAT）
12.下遊工藝及產品開發
13.未來展望
致謝
參考文獻
1. 簡介
近（jìn）年來，製劑科（kē）學家麵臨的溶解度挑戰依然嚴（yán）峻（jun4）。許多藥物分子可以歸類為生（shēng）物製藥分類係統（BCS）2類或4類（圖1）[1]。這是一個難以克服的（de）問題（tí），因為這是（shì）由多方麵因素造成的。在高通量篩選中，使（shǐ）用非水（shuǐ）（或混合溶劑）介質進行篩選和純化常會獲得更高分子量和親脂性的苗頭化合物[2,3]。對激酶通路、離子通道、核受體和蛋白-蛋白相互作用與對強效和選擇性分子的渴求也使親脂性化合物更受青睞（lài）[4,5]。藥物研發管線中存在許多難溶化合物，其高失敗率和（hé）高昂的開發成本，對藥物開發過（guò）程（chéng）中（zhōng）的任何利益相關方都不利。除了利用化學修飾提高（gāo）溶解度的策略外，製劑科學家負責（zé）為這些候選（xuǎn）分子提供遞送方案。
圖片
圖1. 生物藥劑分類係統和克（kè）服溶解度和滲透性（xìng）挑戰的各（gè）種方法。改編自[6,7]。

大多（duō）數情況下化合物要（yào）到達其作用部位，首先應溶解在胃（wèi）腸（GI）液中[7]。該過程的速率由Nernst Brunner方（fāng）程描述：

上式中dC/dt為（wéi）藥物溶解速率，s 為溶解麵表麵積，D為藥物擴散係數，Cs為飽和溶解度，Ct為t時刻濃度，V為溶解介質體積，h為溶解顆粒周圍擴散層的厚（hòu）度。藥（yào）物的擴散係數和溶出介質體積是（shì）體內相對固定的參數（shù）。因此，增溶策略聚焦於改變溶解度和/或表麵積。

無定型化（huà）是一種增（zēng）溶（róng）方法，其中藥物固態形式從（cóng）晶體變為非晶態。這種方法的基本原理可以通過下麵的方（fāng）程來理解[9]。

上式中，左邊是晶型（xíng）至無定型過（guò）程中的Gibbs自由能變化，R為普適氣體常數，T為絕對溫度（開氏溫度），右（yòu）邊的比值為兩種狀態的溶解度之比。由（yóu）方程（chéng）（2）可知，由於非晶態具有（yǒu）更高的熱力學能（見（jiàn）圖2），其理論溶解度比晶態高。簡單來說，在非晶態下，不需（xū）要額外能量來打破晶格結（jié）構，藥物分子通過分子間相互作（zuò）用與溶劑分（fèn）子相互作用而直接溶解。但是非晶態的（de）較高的熱力學能量也導致它們傾向於結晶，從（cóng）而喪失高溶解度的優勢。對此，ASD是潛在的解決方案。

圖2. 一種藥物（wù）的各種狀態的熱力學參數-溫度圖。當晶體藥（yào）物被加熱時（shí），熱能（néng）破壞晶體的晶格結構，在熔（róng）點（Tm）藥物轉化（huà）為液（yè）態。為了產生非晶態，液體應以足夠快的速度冷卻。這使液（yè）體轉變為過冷液體（tǐ）狀態，隨後係統在（zài）玻璃化轉變溫度（Tg）時遠離平衡態。對於（yú）某些藥物如伊曲（qǔ）康唑，可觀察到中間相（碟狀液晶相及（jí）向列相）的形成（chéng）。Tk是考茲曼溫度（dù），考茲（zī）曼（màn）溫度是一（yī）個假（jiǎ）想溫（wēn）度，在該溫度下過（guò）冷液體的熵與晶（jīng）體的熵相等。噴霧幹燥過程也類似於淬冷，因為液滴轉化為顆粒的時間極短，在理想情況下不會發生（shēng）結晶。（改編自[10]）
2.無定（dìng）型（xíng）固（gù）體分散體（ASD）
無定型固體分散體（ASD）由分散在非（fēi）晶態高分子（zǐ）載體中的（de）藥物分子組成。藥物的穩定是分（fèn）子間相互作用、高分子的抗塑化作用、結晶過程的物理障礙（局部粘度）以及藥物化學勢的降低等因素的綜合結果[11]。高分子載體的（de）作用（yòng）不僅限（xiàn）於穩定無定型藥物，還包括提高藥物溶解速率（lǜ）和促進吸收。親水（shuǐ）載體，如聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），聚（1-乙烯基吡（bǐ）咯烷酮-共醋酸（suān）乙烯酯（zhǐ））（PVP VA64）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）水溶性好（hǎo），同時（shí）促（cù）進水滲透進入固（gù）體分散體基質。高分子載體在維持體內過飽和和抑製沉澱方麵也（yě）起著（zhe）至關重要的作用，被（bèi）認（rèn）為是提高藥（yào）物胃腸道（dào）溶解度的關鍵[12]。ASD提高溶解度的其他機理是減小粒徑（jìng）使表麵積增加[13,14]。在理想情況下，即分子分散，可用於溶解的表麵積達到（dào）最大，因為藥（yào）物粒徑幾乎減小到單個分子（zǐ）。在一些（xiē）情況下，情況卻並非（fēi）如此，活性藥物成分（API）在高分子載（zǎi）體中的分布並不均（jun1）勻，存在藥物富集和高分子富集的區域。藥（yào）物和高分子的互混對固（gù）體分散體的穩定至關（guān）重要，相分離可以促進藥物結晶[15-17]。 因此，應盡力生產可互混的固體分散體（tǐ），並保護其（qí）不受高溫、高濕和機械應力等相分離驅動因素的影響[13,18,19]。
無定形到（dào）晶（jīng）體的轉變是一種熱力學驅動的現象，晶體的自由能較低，因此一定（dìng）會在某個時（shí）間點發生（在（zài）沒有外部刺激的情況（kuàng）下（xià），所需要的時間可能非常長）。晶體（tǐ）向非晶態轉變需要外部能（néng）量的輸入。機械作用，如研磨，可（kě）以生成非晶形態[20]。其他製備非晶態的方法包括在溶劑中溶解或熔化晶體來（lái）破（pò）壞晶格結構。在本（běn）篇綜述中，重（chóng）點介紹噴霧幹燥。推薦讀（dú）者參（cān）考Thiry等[21]，Shah等[22]，Crowley和Gryczke[23]和Li等[24]的優秀文獻，獲得更（gèng）多關於熱熔擠出（chū）的信息。
3. 噴霧幹燥過程
噴霧幹燥是一種高能耗、可連續生產和可（kě）放大的幹燥過程[25,26]。該工藝可以在（zài）短時間內製備納米到微米大小的顆粒，同時顆粒的粒度分布很窄。本綜述中，噴霧幹（gàn）燥設備可以視為固態轉化反應器，晶體起始物料轉化為（wéi）非（fēi）晶（jīng）產品。噴（pēn）霧幹燥工藝的首個專利已有（yǒu）140多年的曆（lì）史，該專利中它被描述為一種同（tóng）時霧化（huà）和幹燥液體的工藝（yì）。這個過程可排幹水分，防止（zhǐ）破壞性的化學變（biàn）化[27]。曆史上，噴霧（wù）幹燥工（gōng）藝在食品和化學工業中應用廣泛。後來它迅速擴展到（dào）化妝品、織物和電子產（chǎn）品等其（qí）他行業。該技術在製藥領域的首次嚐試是（shì）用於製造純原料藥。從那時起（qǐ），它被越來越多地用（yòng）於（yú）各種特殊應用，如微（wēi）膠囊、控釋顆粒、複合微粒、納米顆粒和脂質體[28]。 
噴霧幹（gàn）燥過程包括多個步（bù）驟，涉及各個組件（1-6），如圖3所示。首先，通過噴嘴（組件（jiàn）1、2和3）將上料溶液/懸浮液泵入幹燥室。在（zài）從噴嘴尖端噴出時，液滴被霧化並與幹燥流體接觸，幹燥流體為幹燥室內的熱氣體（通常是空氣）（組件4）。液滴在幹燥室內的停留（liú）時（shí）間取決於工藝參數和設備尺寸，通常僅持續幾毫秒。在通過幹燥室的過程中，液滴（dī）表麵發生能量-質量傳遞。最後，使用旋（xuán）風（fēng）分離器（組件5）將幹燥的物料與（yǔ）幹燥介（jiè）質分離，並收集到收集裝置（組件（jiàn）6）中。廢氣通過HEPA過濾器（組件7）進行過濾（lǜ）並排出。為了完成上述步驟，可以使用如下所述的各種硬件配置。
圖3. 噴霧（wù）幹燥裝置（zhì）示（shì）意圖。典型的噴（pēn）霧幹燥係統由多種部件組成。部件的選擇及其運行（háng）參數對輸出工藝（yì）參數（shù）有重（chóng）要影響。一些影響因素在組件（1-7）下麵列出。
上料泵的選擇取決於上料材料的粘度和所使（shǐ）用的霧化器的類（lèi）型[26]。低壓泵適合搭配旋轉霧化器或雙流體噴（pēn）嘴。壓力噴嘴需要使用高壓泵（bèng）。有多種霧化器可用，它們（men）使用不（bú）同種（zhǒng）類的（de）輸入能量（liàng），以獲得微小液滴[29]。霧化器（qì）包括以下（xià）種（zhǒng）類：旋轉，液壓（壓力），氣動或超聲波噴嘴（zuǐ）。在旋轉霧（wù）化器（qì）中，離心力使液（yè）流分解成小液滴。對旋轉霧化器進行改進，如直槽或（huò）彎槽，可生（shēng）產不同的顆粒[26,30]。當使用旋轉霧化器時，應（yīng）注意使用直徑足夠大（dà）的（de）幹燥（zào）室。物料（liào）與幹燥室壁的粘附可能是限製其應用於貴重藥物（wù）的一個因素（sù）。雙流體或多流（liú）體噴嘴利用壓力能量霧化液滴，可用於直徑狹窄（zhǎi）的幹燥室（shì）。在（zài）氣（qì）動噴嘴中，壓（yā）縮載氣的動能在中心碰撞點轉移到液體表麵，形成液滴。超聲波噴嘴使用振動（dòng）能量進行霧（wù）化，但由於其低通（tōng）量（<50 ml/min），在工業中使用仍然受限[31]。超聲波噴嘴的振動（dòng）能量是通過將高頻（pín）電信（xìn）號應用於壓電（diàn）傳感器之間的兩個電極而產生的[29]。振動通（tōng）過鈦合金噴嘴傳（chuán）遞和放大。這些不（bú）同的噴嘴結合不同的工藝條件可用來控製顆粒的粒度分（fèn）布和密度。
霧（wù）化液滴在幹燥室（shì）中遇到幹燥空氣，幹（gàn）燥室的高（gāo）徑比通常為5：1（瘦高型）或2：1（矮（ǎi）胖型）。氣體液滴接觸係統可為同向流、逆向流或混流。其中同向（xiàng）流在製（zhì）藥工業中應用最廣泛[32]。霧化裝置所產生的液滴粒度（dù）分布決定了在幹燥室中所需的停（tíng）留時間（即幹燥時間）及幹燥後所得顆粒的（de）粒度[33]。氣體流動的性質（湍（tuān）流或（huò）層流）也將對液滴的（de）停留時間和（hé）最終產品的水分含量產生影響。對於（yú）無定型體係的噴霧幹燥，對幹燥空氣的溫濕度進行嚴格的批間控製特別重要。
幹燥後，由於顆粒尺寸相對較小，需使（shǐ）用特定的設（shè）備分離並收（shōu）集顆粒。顆粒收集裝置（zhì）多安裝在幹燥室的底部，可以（yǐ）使用（yòng）振（zhèn）動裝置、機械刷和/或壓縮空氣等收集顆粒[29]。對於實驗（yàn）室用噴霧幹燥器，有文獻證（zhèng）明藥物-高（gāo）分子混溶性隨產品收集的位置不同而變化（huà）[34]。雖然在大型噴霧幹燥機中沒有這種情（qíng）形的報告，但這種情況（kuàng）也可（kě）能發生。因此，在使用ASD收集（jí）裝置時應謹（jǐn）慎，因為它可能會混合具有不同藥物-高分子互（hù）混程度的顆粒（lì）。此外，施加“應力”的（de）機械（xiè）刷可（kě）能會導致二元固體分散（sàn）體相行為的改變[18,19,35,36]。此類問題（tí）可以通（tōng）過設計特殊的幹燥室來避免，例如，底部為錐（zhuī）形的幹燥室（shì）可促進顆粒（lì）的流動。袋式過濾（lǜ）器（qì）和旋（xuán）風分離器廣泛用於分離設備。在製藥工業中使用的旋風分離器是反向流動的氣固分離器，離（lí）心力促使（shǐ）不同（tóng）質量的兩相分離。離（lí）心力是通過氣固混合物切向進入（rù）旋風分離器而產生的。當（dāng）氣體在旋流中向下移動時，顆粒受到離心力，因慣性沉積（jī）在旋風分離器壁上。由於（yú）重力和邊界層的運動，顆粒（lì）進一步（bù）沉（chén）降（jiàng）。最後，氣流撞擊旋（xuán）風（fēng）分（fèn）離器底部，氣流方向反轉。隨後氣（qì）流通過反向渦旋通過旋風分離器中心軸運動到分離器頂（dǐng）部的氣體出（chū）口[37]。
上述所有步驟對幹燥效率都有至關重要（yào）的影響，因此可（kě）以影響ASD的固（gù）態性能。在噴霧幹燥無定型製劑的CQA控製中，機器配置、工藝和配方變（biàn）量的相互作用會使（shǐ）工藝設計和控製過於複雜。要了解工藝和處方參數對ASD的影響，首先要（yào）了（le）解噴霧幹（gàn）燥背後的熱力學和顆粒形（xíng）成的機理（lǐ）。
4.噴霧幹燥的熱力學（xué）
在噴霧幹燥過程中，時間空間維度上的傳熱和傳質決定了最終產品的特性。霧化（huà）的關鍵作用是增大（dà）表麵積，在表（biǎo）麵發生（shēng）熱量和（hé）質量傳遞。從載氣到液（yè）滴表麵的熱對流和液滴內部熱傳導都驅動（dòng）了傳熱和傳質。
4.1幹燥（zào）動力學
最（zuì）初，霧化進料溶液（yè）/懸浮液的（de）傳（chuán）質與純溶劑液滴的（de）傳質相似[38,39]。在“恒（héng）定（dìng）幹燥速（sù）率期”（圖4） 蒸（zhēng）汽從表麵未結（jié）合的溶（róng）劑轉移到載氣（qì）。溶劑向液滴/固體顆粒表麵（miàn）的遷移是通過分子擴散從液滴中心區域的高濃度到表麵的（de）低濃度（dù），液滴（dī）內的水分對流，固體內的水（shuǐ）分蒸發和隨後氣體（tǐ）從固體中進行擴（kuò）散和/或對流和毛細流（liú）動[40]。一（yī）旦（dàn）達到臨（lín）界含水（shuǐ）量，就（jiù）開始“下降速率期”。從恒定幹燥速率期到下降速率期，液滴溫度從接近熱力學濕球溫度上升至幹球溫度。因此，在（zài）最初幹燥期，液滴及其內容物不受高溫的影響。在恒定幹燥速率期，溶劑蒸發（fā）速率受液滴傳熱的影響。因此載氣濕度的增加，會減緩顆粒（lì）形（xíng）成的速度（dù）。隨著越來越多（duō）的溶劑蒸發，液滴中固體（tǐ）含量決定了液（yè）滴蒸發（fā）到氣體介質中的（de）速率。幹燥速（sù）率（lǜ）下降的原因是液滴粘度在幹燥室中逐漸增加。在某一時間點，液滴表麵（miàn）凝固，阻礙溶劑從液滴逸出。從液滴中溶解藥物的非晶化的角度看，幹燥速（sù）率是決定物質是否完全結（jié）晶的關鍵因（yīn）素，尤其是藥物為較差的玻璃態形成體時。此外（wài），幹燥顆粒暴露在幹（gàn）球溫（wēn）度下的時間對於易受（shòu）高溫（wēn）影響（xiǎng）的無定型的穩定性至關重要。因此，應（yīng）充分理解並控（kòng）製無定型產品的幹燥動力學。
圖4. 在幹燥介質中液滴的幹燥過程示（shì）意圖（tú）。與（yǔ）熱空氣接觸後，液滴在短時間內吸熱，升溫到熱空氣的（de）濕球溫度。此（cǐ）時，假定液滴以恒定（dìng）的蒸（zhēng）發速率（κ）幹燥，液滴直徑（以（yǐ）及表麵積）在時間t從最初的d0到d（t）呈線性下降。在幹燥過程中，液滴的粘度（dù）增加，溶劑含量減少，液滴進一步凝固。達到臨界水分含（hán）量後，蒸發速率下降，液滴溫度升高至熱空氣的幹球溫度。特征（zhēng）液滴幹（gàn）燥時間τD由（yóu）d0的平方與蒸發速率κ的比值表示。幹燥曲線受溶質性質和工藝參數（shù）的影響。在液滴幹燥過程（chéng）中，溶質從高濃度的液（yè）滴外部（bù）向液（yè）滴內部移（yí）動，溶（róng）劑向液滴外部移動（dòng）。噴霧幹燥能（néng）夠製得各種形態的粒子，可用一個無（wú）量綱的量來估計顆粒形狀。固體組分i的Peclet數（Pei）是蒸發速率κ與擴散係數（Di）的比值。當Pei<1時，可能形成固體顆粒，而當Pei>1時，可能形成空心球體或酒窩/褶皺顆粒。固體的表麵（miàn）富集指數（Ei）是表麵濃度（Cs,i）與液（yè）滴中平均濃度（Cm,i）的比值，其與Peclet數和參數βi有關。改編自[28,41]。
4.2 Mollier 圖
從液滴中去除溶劑時，應考慮以下幾個方麵（miàn）：：幹燥溫（wēn）度、液滴表麵周圍空氣的濕度和速度。溶劑蒸發的熱力學驅動力源自被幹燥液滴與載（zǎi）氣相之間化（huà）學（xué）勢/溶劑活度的差異[40]。
以幹燥一滴純水為例，其幹（gàn）燥速率為：
上式中（zhōng），是純水的蒸汽壓，是氣相中的水分壓。氣相中的（de）水活度（）可由方程（4）與水分壓（pw）與（yǔ）相對濕度（RH）建立聯係。
固體中的水活度（）可定義為：
此處，是混合物中水的蒸汽分（fèn）壓。水將持續蒸發，直到建立如下熱力學平衡：
上式中，是固相中的水活度，是（shì）汽相中（zhōng）的水活度。
雖然載氣（qì）的幹燥能力會隨著其溫度（dù）的升（shēng）高而增加，但考（kǎo）慮到產品降解和操作人員的（de）安全，應進行升溫（wēn）限製。此外，幹燥是（shì）個動態過程，這意味著幹燥室內載氣的溫度和濕度一直在變化。這就需要（yào）有效地控製（zhì）濕度，濕度控製對高效的幹（gàn）燥過程至關重要。Mollier圖是一種描述空氣中熱量和水（shuǐ）蒸氣之（zhī）間關係的工具（jù）。如圖5所示，濕度（橫坐（zuò）標）和溫度（縱（zòng）坐（zuò）標）可用於描述等焓線（xiàn）（從左上（shàng）到右下斜向（xiàng）傾斜的線）。給定條件下，通過 Mollier圖（tú）可以得到幹燥過程中幹球（qiú）溫（wēn）度、濕球溫度、露點（diǎn）、溶劑得失和熱交換量。該圖中的信息（xī）可用於判斷幹燥（zào）器在一（yī）定（dìng）液滴/固體顆粒溫度及進風參數情況下的幹燥能力（lì）[39]。這些信息對易受高溫和（hé）水分/溶劑影響的ASD非常重要。噴霧幹燥製備ASD存在內部的矛盾，一方麵（miàn）ASD需要低殘留溶劑含量，另一方麵ASD又要避免產品暴露（lù）在高（gāo）溫下。需要注意幹燥介（jiè）質（zhì）應有（yǒu）足夠的幹燥能（néng）力，使產（chǎn）品（pǐn）殘留溶劑較少的（de）同時出口溫度不能太高。Mollier圖有助於建立良（liáng）好平衡。圖6 是一個簡單的Molier圖應用實例（lì）。
圖5.（左圖）Mollier圖。注意，圖中紅線表示等溫線（不完全水平），綠色折線表示（shì）等焓線（斜線）。藍色豎線表示（shì）等（děng）絕對濕度線（xiàn），黑色曲線表示等相對濕度線。絕對濕度是每千克空氣中水蒸氣的重量（liàng）（g/kg）。相對濕度是實際水蒸氣量與飽和水蒸氣量的比值。潮濕空氣的性質（zhì）會受（shòu）到壓力的影響，因此，每個氣壓有對應的mollier圖。改編自[40]。
圖6.（右圖（tú））Mollier圖應用實例。液體霧化進入幹燥室，假設載氣的溫度為（wéi）T1和濕度為H1（極低）。T1稱為（wéi）幹球溫度。由於水是在（zài）沒有任何熱量供應的情況下加入的（de），液滴（dī）幹（gàn）燥（zào）過程將沿（yán）著（zhe）等焓線（粗（cū）的綠（lǜ）色折線）移動。由於（yú）液體蒸發，載氣溫度下降到T2，濕度上（shàng）升到H2。幹燥氣體不能無（wú）限地吸收水分，水分蒸發造成載氣蒸汽壓上（shàng）升的極限是該溫度的飽和分壓。達到飽和時，溫度（dù）T3稱為熱力學濕球溫度或絕熱飽和溫度。注意，濕球溫度與於絕（jué）熱飽（bǎo）和溫度不同。
5. 顆粒形成過程及其影響因素
光滑（huá）的球形顆粒隻是噴霧幹燥可能形成的眾多顆粒類型中的一種（zhǒng）。毫秒尺度的（de）液滴到顆粒轉換充滿了競爭性動（dòng）力學過程，這些都會影響顆粒的最終形態。術語“顆粒形態”所包含（hán）的顆粒屬性包括尺（chǐ）寸、形狀、結構和表麵特性。經驗背後的理論框（kuàng）架基於描述工藝參數、材料特性和產品屬性之間聯（lián）係的一係（xì）列方程。
一般認為顆粒形成過程包括三個階（jiē）段（圖（tú）7）。在第一階段開始之前，液滴被快速加熱，同時沒有重量變化[42]。在第一階段中，溶劑開始蒸發，使液滴表麵後退[43，44]。因此，在表麵存在溶（róng）質濃（nóng）度升高。液滴表麵和核心之間的濃度梯度也驅使溶質從表麵向內移動[45]。盡管如此（cǐ），在第二階段溶質擴散通常不能與液（yè）滴直徑的減小、顆粒外殼（ké）的形成同步發生。溶劑從表麵繼續蒸發，並進一步從液滴（dī）內部蒸（zhēng）發[42]。液（yè）滴表麵富集使外殼變厚，從而抑製傳質過程。在這個階段，傳（chuán）遞到液滴的熱量將會提高顆粒溫度（dù）。最後，所（suǒ）得幹燥物質可視為幹燥的非蒸發固體球狀顆粒。顆粒的（de）水（shuǐ）分含量降至平衡（héng）水（shuǐ）分（最低（dī）水平），此時無（wú）法（fǎ）通過幹燥完全去除水分[43]。由於（yú）在某一階段外殼阻止溶劑（jì）蒸發，所以在顆粒內部存在內部壓力。根據顆粒外殼的強度、厚度和內部壓力，它可能（néng）會爆炸、膨脹或破裂[46]。最後在第三階（jiē）段（duàn），液（yè）滴（dī）經曆了明顯的幹燥，但沒有質量變化。
多個噴霧幹燥的工藝變量顯著影響顆粒的形成過（guò）程[47]，包括入口溫度（dù）、進料速率、幹燥氣體流速和霧化參數。進料溶液的變量，如料液濃度、料液的溶液動力學和藥（yào）物/高分子比例，也會顯著影（yǐng）響產品的（de）質量（liàng）屬性。由於工藝變量和進料溶液變量在宏觀水平和分子水平上決定了（le）噴霧幹燥產品的最終性（xìng）質，因此它們將被一起討論。其中重要的參數包括蒸汽壓、蒸發速（sù）率、幹（gàn）燥時間、液滴尺寸（cùn）/分布（bù）、結晶速率（lǜ）、成膜速率、傳熱/傳質和出口（kǒu）溫度。在顆粒/整體水（shuǐ）平（píng）上，受影響的質量屬性是（shì）粒度、顆粒形狀、表麵光滑度和斷裂強（qiáng）度。它們也影響（xiǎng）粉體的堆密度、可壓性和流動（dòng）性。考慮到無（wú）定形（xíng）體係穩定性，它們還影響分子水平（píng）的性質，包（bāo）括組分的混溶性（xìng）和弛豫行為。
圖7. 液滴到顆粒（lì）的（de）轉變（biàn）和蒸發速率的影（yǐng）響。當顆粒暴露在幹燥氣體中時，液滴核（hé）心溫度增加（jiā），液滴到（dào）幹燥顆粒（lì）的轉變分三個階段。液滴溶劑含量也降低到某一最低水平。液滴蒸發速率可以決定顆粒的最終形態。蒸發速率緩慢使顆（kē）粒密（mì）度增大（dà）。慢速揮發為（wéi）溶質粒子的遷移並接近（jìn）提供充足（zú）的時間。較強的藥物-高分子相互作用使藥物分（fèn）子（zǐ）間更緊密，形成均相固體分散體。弱的藥物-高分子相互作用會導致相分離和藥物結晶。快（kuài）速蒸發會導致液（yè）滴表麵形成一（yī）層外（wài）殼，並產生密度（dù）較低（dī）的顆粒。根據外殼（ké）和顆粒內部的滲透性，可以獲得多孔或中空的顆粒。改編自[47,48]。
5.1 上料（liào）過程
上料參數是成功噴霧幹燥（zào）的（de）重要影響因素。用於製備ASD的噴霧（wù）幹（gàn）燥進料通常包含三（sān）種重要（yào）組（zǔ）分：純API、載（zǎi）體高分（fèn）子和其他添加劑（jì）以及溶劑。在一定條（tiáo）件下，這種多組分（fèn）係統（tǒng）可以用斯托克（kè）斯-愛因斯坦方程[49]描述。
上式（shì）中，D是擴散係數，KB是玻爾茲曼常數（1.38×10-23m2 kg s2 K-1），T是（shì）絕對溫度，η是溶液的粘（zhān）度，r是球體半徑。下麵，www91討論噴霧幹燥進料（liào）的（de）各個（gè）方麵。
5.1.1 溶劑係統
由單獨或組合的各種（zhǒng）溶（róng）劑（jì）來製備進料溶（róng）液。它們包括水、醇類（lèi）（甲醇、乙醇或異丙醇）和其它有機溶劑，如二（èr）氯甲烷（DCM）、丙酮、甲（jiǎ）基乙基酮、二惡（è）烷（wán）、四氫呋喃（THF）、乙酸乙酯、氯（lǜ）仿和乙腈。其中，DCM是最常用的係統，盡管（guǎn）它有潛（qián）在的毒性（xìng）[47]。根據ICH殘留溶劑協調三方指南Q3C（R5），DCM屬於2類溶劑，濃度限值為600 ppm[50]。DCM的優點包括：低沸（fèi）點（39.8℃）、高揮發性（xìng）以及對各種藥物和高分（fèn）子的優異溶解能力。原料在溶劑中的（de）溶解度對獲得分子級別分散的固體分散體至（zhì）關重要。由於快（kuài）速（sù）幹燥導（dǎo）致的（de）高粘（zhān）度，共混物中的不完（wán）全溶解、沉澱或不均勻混合可（kě）能會引發問題，並最終在固體分（fèn）散體中產生不均（jun1）勻的組分分布。一（yī）些固體分散體載體是親水的，並且（qiě）不完全溶於有機溶劑。通常，采用乙醇-DCM[51]、乙醇（chún）-水[52]和丙酮-甲醇[53]等混合溶劑可解決這個問題（tí）。例如，使用水-乙醇-DCM混合溶劑（它們對原輔料溶解度不同）溶解伊曲康唑和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（Kollicoat IR ），噴幹後獲得ASD[54]。混合（hé）溶（róng）解成分及比（bǐ）例的選擇非常重要，因為一些組合可能（néng）改變（biàn）顆（kē）粒形態並減少藥物釋放[55]。當（dāng）比較使用DCM-丙酮，甲醇-丙酮和DCM-甲醇作為混合溶劑時，發現萘普生PVP固體分散體在後麵的混合溶劑中具有更好的混溶性[56]。該研究表明，與使用良溶劑混合溶劑相比，從溶（róng）劑/反溶劑混合溶劑中噴（pēn）霧幹燥得到的固體分散體具有更高的藥物-聚合物混溶性、更低的結晶度和更（gèng）高的物理穩定性。
藥物、高分子和溶劑的擴散會影響顆粒內組（zǔ）分（fèn）分布。顆粒的表麵富集由方程（8）描述[41,57]。
上式中，Ei是組分i相對於其在液滴中的平均濃度的表麵濃度，Cs,i是表麵濃度，Cm,i是（shì）組分i的平均濃度，β是概況函數。方程中需要注意的是皮克裏特數（Pei），其與蒸（zhēng）發速率（K）和液相中組分i的擴散係數（shù）（Di）之（zhī）比有關，如方程（9）所示。                 
方程（8）和（9）表明最終的表麵富集和顆粒形態溶劑（jì）蒸發速（sù）率和擴散速率的相互作用的結果（guǒ）。如果溶（róng）質的擴散速率大於液滴表麵後退速率（Pei< 1），溶質可以快速移（yí）動以平衡液滴中的濃度梯度，形成均勻（yún）的組（zǔ）分分布和固體顆（kē）粒。在（zài）溶質擴散緩慢的情況下，液滴表麵後退相對較快（Pei>1 ），此時會產生明顯的表麵富集。蒸發速（sù）率可以隨溶（róng）劑的選擇而變化，而最（zuì）終固（gù）體分散體顆粒（lì）組分的形態和分布也是如（rú）此。此外，還需要考慮溶劑和溶質的擴（kuò）散過程、溶解度和組（zǔ）分的表麵（miàn）活度[58]。

研究相（xiàng）對較少但卻重要的一點是藥物/高分（fèn）子的溶液狀態對固體分散體最終產品（pǐn）特性的影（yǐng）響。根據其（qí）與溶劑的相互（hù）作用，高分子可以以不同的構象存在（伸展或緊湊）[59]。為了形成氫鍵，分子應該以特定的有（yǒu）利構象排列（liè）。溶液中（zhōng）高分子的構象影響其與藥物的（de）相（xiàng）互作用程（chéng）度。在快（kuài）速噴霧幹燥（zào）過程中，這些溶液狀態的相互作用將（jiāng）轉化為固體狀態。已知羥丙基（jī）甲（jiǎ）基纖維素乙酸琥珀酸酯（HPMC-AS）在溶液狀態下（xià）形成的納米聚集體對維持其過飽和非常重要[60]。

Al-Obaidi等人研究了在保持（chí）藥（yào）物和聚合物的相對比例（lì）不變情況下，不同溶劑的影響[59]。當從（cóng）丙酮（tóng）-水中（zhōng）噴霧幹燥時，灰（huī）黃黴素（sù）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚[N-（2-羥丙基）甲基丙烯酸酯]（PHPMA）的三元固體（tǐ）分散體比從丙酮-甲醇混合物中（zhōng）噴霧幹燥時更穩定。這是由於溶液狀態的PHPMA-PVP相互（hù）作用較強，導致在丙酮-甲醇中灰黃黴素-PHPMA相互作用（用於穩定API）較弱（ruò）。該研究建立了進料溶液中高分子的種類及其在溶（róng）液（yè）中的狀態與噴（pēn）霧幹燥（zào）顆粒（lì）的結構和性能之（zhī）間的聯係[61]。N，N-二甲基丙烯（xī）酰胺（àn）（DMA）與聚（乙烯-丙（bǐng）烯共聚物）（PEP）形（xíng）成的的兩親性二嵌段共聚物（PEP-PDMA）可以在溶液中形成組裝體。有趣的是，PEP嵌段在形成獨特的膠束組裝體中（zhōng）至關重要。當用親水高分子，聚（jù）（N，N，-二甲基丙烯酰胺（àn）-甲基丙烯酰胺吡喃葡萄糖）[P（DMA-grad-MAG）]和聚二甲基（jī）丙烯酰胺（PDMA）噴（pēn）霧幹燥時（shí），普（pǔ）羅布考和苯妥英獲得了良好的溶出行為（wéi）。但（dàn）是載藥（yào）量超過10%時不會釋放藥物。當用PEP-PDMA噴霧（wù）幹燥相同的藥（yào）物時，即使載藥量高達50%，溶出度也顯著提（tí）高。重要的是，隻有當使用甲醇噴霧幹燥時，PEP-PDMA係統才（cái）能獲得溶出優勢（shì），甲醇作為親水（shuǐ）性PDMA嵌（qiàn）段的選擇（zé）性溶劑，可促進膠束的形成。非選（xuǎn）擇性溶劑係統（THF：甲醇（15：2,v/v））製（zhì）備的固體分散體，並沒有（yǒu）這樣的溶（róng）出優勢。

5.1.2 溶質的影響（xiǎng）

溶劑蒸發是耗能過程。添加溶質的一個顯然的結（jié）果是熱效率隨著固體含量的（de）增加而增加，因為需要蒸發的溶劑變少[39]。溶質同樣重要，因為許多進料溶液屬性，如粘度、pH值（zhí）、蒸發（fā）速率，都取決於進料中的溶質及其濃度（dù）。添（tiān）加溶質也會（huì）影響溶（róng）劑的物理性質，如蒸（zhēng）氣壓、沸點和冰點[62]。由於溶質的存在，進料（liào）溶液中（zhōng）溶劑蒸汽壓降低（熵驅動）。這種依數性現象受到藥物（wù）和高分子的影響。與蒸發速率直（zhí）接相關（guān）的溶（róng）劑的沸點會因（yīn）溶質加入而升高。由圖4可知，通過調節蒸發速（sù）率、選擇溶質及其（qí）濃度，可以影響幹燥過程和顆粒形（xíng）態。已有研究證實，在甲醇、DCM和丙（bǐng）酮的混合（hé）溶劑中加入PVP後，由於溶（róng）劑與PVP的相互作用，與純混合溶（róng）劑相比，進料溶液蒸發速率表（biǎo）現出PVP濃度依（yī）賴性[56，63]。這種濃度變化（huà）也（yě）反（fǎn）映在（zài）最終顆粒的（de）振實（shí）密度（dù）、形態和弛豫行為中。濃縮（suō）料液的霧（wù）化會產生（shēng）大直徑液滴，從（cóng）而導致更粗的顆粒尺（chǐ）寸和更高的顆粒密度[59，64]。有趣的是，Littringer等人發現，在高霧化器轉速下，進料濃度（dù）對液滴尺寸的影響（xiǎng）較（jiào）小[65]。這也是各種工藝參（cān）數之間可能存在複（fù）雜相互作用（yòng）的一個例子（本例是進料濃度和霧化器轉速）。改變（biàn）工藝參數引起的變化不僅限於宏觀水平，還反映在分子水平。進料濃度的變化（huà）會導致（zhì）噴霧幹燥乳糖中（zhōng）無定（dìng）形物含量的變化[66]。Al-Obaidi等（děng）人的研究表明，與灰（huī）黃黴素-PHPMA-PVP分散係統中密度較小的顆粒相比，使（shǐ）用高固含量獲得密度較大的顆（kē）粒的弛豫（yù）更快，即更高的熱力學不穩（wěn）定性[59]。由於溶液狀態下（xià）聚合物構象的濃度依（yī）賴性變化[56]，和可能形成藥物多聚體或縮聚[67]，進料（liào）濃（nóng）度（dù）變化導（dǎo）致的固（gù）態變化令人困惑（huò），但並（bìng）非完全（quán）無法解釋。

除了藥物和高分（fèn）子之外，第三（sān）組分的（de）加入可（kě）以改變產品特性（xìng）。卡馬（mǎ）西平-Gelucire 50/13固體分散體的產率、流動性、平均粒（lì）徑和水分含量受到添（tiān）加的膠體二氧化矽（Aerosil 200）的（de）顯著影響[68]。表麵活性成分在空氣-溶劑界麵的優先吸附可以在噴霧幹燥過程中保留（liú）下來[69]。少量表麵（miàn）活性劑可以（yǐ）通過改（gǎi）善潤濕和膠束增（zēng）溶來提（tí）高表觀溶解度和改善溶出過程。但是添加更大量的表麵活性劑並不能保證改（gǎi）善溶解性，因為超細顆粒可能會溶（róng）解，使顆粒分布變化或結晶[70]。

5.1.3 料液（yè）穩定性

同一溶液中的各（gè）溶質可能會不相容。例如，奧美拉唑對酸敏感，在酸性Eudragit-L100高（gāo）分子溶液中10分（fèn）鍾內降解[71]。在（zài）噴霧幹燥之前，注意不要混合這些不相容的原料組分。根據所得溶液粘度或溶劑溶解能力確定溶劑中（zhōng）的API的量（liàng）。通常，API含量應不超（chāo）過相關溫度範圍內平衡溶解度的80%。ASD製備（bèi）中使用（yòng）10-20%（w/v）的料液濃度通常不會發生（shēng）沉澱[72]。此外，溶劑選擇的最重要標準之一是增溶能力，意味著沉（chén）澱（diàn）和/或沉降問題不會發生，尤其在（zài）在實驗室小試時。在放（fàng）大階段，當料液體積較大且過程較（jiào）長時，料（liào）液穩定性更加重要，應確保各組分（fèn）在溶劑中分散良好。據（jù）報道，芳基乙酸類非甾體抗炎藥在水（shuǐ）溶液和（hé）非水溶液中具有立體振蕩行為（wéi）[73]。由於立（lì）體選擇性藥物-高分子相互作用與（yǔ）固體分散體相關，因此（cǐ）料液中的這種相互作用變化可能會轉化為固體產品的差異[74，75]。也可以加熱料液來增加料液濃度[76]、溶解組（zǔ）分[77]或促進藥物-高分子相互（hù）作用[78]。注意在整個過程中（zhōng）保持（chí）料液的溫度均勻，當心易燃（rán）/爆（bào）溶劑。

5.2 工藝變（biàn）量

各種噴霧幹（gàn）燥變量（liàng），如（rú）進料（liào）流速、入口和出口溫（wēn）度、幹燥和霧化氣體（tǐ）類型和流速以及霧（wù）化噴嘴類型，均影響噴霧幹（gàn）燥ASD的CQA。例如，工藝參數的改變可以改變（biàn）噴霧幹燥材料的結晶度，從而影響孔隙率、流（liú）動性、吸附特性、溶解度（dù）、溶解速率和生（shēng）物利（lì）用度[79]。在下麵的小節中，將詳細（xì）介紹工藝變量（liàng）的影響。注意各種參數之間（jiān）及它們對噴霧幹燥所得顆粒的影響之間存在著複雜的相互作用。如（rú）果有兩個相（xiàng）互作用的因素，那麽一個因素在（zài）目標（biāo）值上的（de）影響取決於（yú）另一個因（yīn）素的賦值。也可能存在多因素交（jiāo）互作用。例如，顆粒尺寸是料液濃度、液滴尺寸、幹燥空氣溫度和進料速度的相互作（zuò）用結果[65]。

5.2.1 上料速度

上料的注入速度會影響液滴的大小、分（fèn）布和（hé）速度[72]。上料速度對出口溫度和幹燥時間的影響與ASD穩定性相關。從熱力學上講，料液（yè）注入可被視為對特定（dìng）幹燥（zào）氣體的（de）傳（chuán）質（zhì）過程，這將對出口（kǒu）溫度產生直接影響。隨著（zhe）上料速度（dù）的增加，出（chū）口溫度（dù）降低。進料速度也決定（dìng）了顆粒暴露在高溫下的持續時間（jiān）。這在非連續作業的實驗室規模的設備中尤其明顯。上料速度會影響顆粒（lì）表麵形貌[65]。上料流速的增加會使青蒿素（sù）-麥芽（yá）糊精（jīng）微粒的粒度和結（jié）晶度下降[80]。較小的液滴是為破碎液滴提供較高（gāo）能量的結果（guǒ）。上（shàng）料流速和壓（yā）力的增加也會使熔化熱的（de）降低[81]。

5.2.2 入（rù）口/出口溫度

入口/出口溫度直接影響噴霧幹燥液滴的傳（chuán）熱和傳質現象。當幹燥溫（wēn）度從低於溶劑（jì）沸點變為高於溶劑沸點時，質量和熱量傳遞不再分別（bié）保持純對流擴散和（hé）對流傳導[82]。由於（yú）較高的溫（wēn）度，在液滴內部產生的（de）溫度和濕度梯度（dù）會影響顆粒形成過程[64]。這會影響幹燥顆粒的形態。溫度變化產生不同的顆粒形狀和表麵特性，如顆粒粗糙度[65，83]。更高的入（rù）口溫度使顆粒直（zhí）徑增加[80]。由於入口（kǒu）溫度高，液滴表麵可能會起皮，使溶劑（jì）截留。溶劑蒸發會破壞這層起皮。在較高的入口溫度下增（zēng）加（jiā）的團聚也可能使顆粒尺寸增加。更高的幹燥溫度導致更快的幹燥，因為更多的熱傳（chuán）遞到幹燥液滴中[68]。這對液滴的幹燥（zào）過程有兩個影響。從固態角度來看（圖2），對於玻璃（lí）形成材料，更快的幹燥（/冷卻）速率（lǜ）使平衡流體狀態向非平衡固態（tài）的轉化加速。換句話說，溶解固體的無序分子構型在較高溫度下被幹燥而保留（凍結），提高了產物的Tg。較慢的幹燥（zào）（/冷（lěng）卻）速率使無定（dìng）形固體的（de）延遲凍結，從而降低產物的Tg。從工藝角（jiǎo）度來看（kàn），潮濕顆粒撞擊幹燥室壁的可能性降低，從而提高（gāo）產率[68]。

當液滴被幹燥（zào）時，噴霧幹燥器內的材料結晶可能發生（shēng）在液相中（溶質濃（nóng）度增加到溶解度極限以上），或者發生在固體無定形相中[79]。固態結晶速（sù）率取決於顆粒溫（wēn）度與其玻璃化轉變溫度（Tg）之（zhī）間的差異（yì）。溶劑蒸發速（sù）率是降低成核（hé）程度的關鍵因素[53]。更高的溶劑蒸發（fā）速率（lǜ）意味（wèi）著單位時間向液滴中的溶質（zhì）分子傳遞的熱能增加。因此，溶（róng）質分子在液滴內經曆（lì）劇烈的分子運動（dòng）和更快的擴散。這可（kě）以抑（yì）製（zhì）三維晶（jīng）體網絡的形成。但是對於其他材料，入口溫度和噴霧幹燥產品的結晶度之間的關係沒有相同的趨勢。提（tí）高入口溫度（134-210°C）可提高噴霧幹燥乳糖的結晶度[84]。在較低入口溫度下噴霧幹燥的呋（fū）塞米有較低（dī）的Tg（44℃），而較高入（rù）口溫度有較高的Tg（54℃）[85]。分子間的相互作用（yòng）也受入口溫度的影響。隨著溫度的升高，分子之（zhī）間從完全沒有分子間（jiān）相互作用變為存（cún）在分子間相互作用。這進一步（bù）解釋為在較高溫度下製備的無定形的物（wù）理穩定性增加。與之（zhī）對應，噴霧幹燥的熊去氧膽酸結晶度隨著噴霧幹（gàn）燥（zào）入口溫度（60-200°C）的升高（gāo）而降低[86]。在較高溫度下製備的樣品保留更多的水（shuǐ）分。對於噴霧幹燥的青（qīng）蒿素-麥芽糊（hú）精微粒，也存在（zài）類似的結晶度隨入口空氣（qì）溫度的變化（huà）[80]。不僅在固態差異明顯的噴（pēn）霧幹燥產（chǎn）品表麵，甚至在（zài）相似的噴（pēn）霧幹燥（zào）產品表麵，不同分子取向也會產生物理穩定性的差異。入口溫度為40°C和100°C製備的無定形頭孢托侖匹酯（zhǐ）具有相似的（de）Tg[87]。然而，隻有在40°C下製備（bèi）的樣品（pǐn）在60°C和81% RH下儲存時（shí）出（chū）現結晶。相似的幹燥無定形物質的物理穩定性差異源於不同表麵性（xìng）質。Paudel等人研究（jiū）了噴霧幹燥溫度對萘普生-PVP K25固體分散體的影響，發現較高（gāo）的入口溫（wēn）度導致固體分散體中無定形相分離，但其物理穩定性很好[88]。更高的（de）幹燥溫度導致乳糖的Tg、結晶溫度增加，分子流動（dòng）性降低[64]。必（bì）須優化入口溫度，在保證溶劑充分蒸（zhēng）發的同時避免產品降解。極高的入口溫度會導致噴嘴（zuǐ）出口處（chù）發（fā）生幹燥，從（cóng）而堵塞霧化裝置。

如上所述，材料的（de）結晶也會發生於固相。因此，幹燥材料在幹燥室出（chū）口和旋風分離器中的（de）暴（bào）露溫度對產品產量、避（bì）免粘壁和物理穩定性非常重要。出口溫度是溶液進（jìn）料速度、進料濃度、幹燥氣體流速和幹燥氣體入口溫度的函數[89]。對ASD，出口溫度是一個非常關鍵的因素。如果顆粒溫度與其Tg之間的差異增加，固相結晶（jīng）速率也增加，尤其是當溫度差異大於30 K時（顆粒溫度高於Tg）[79]。出口溫度應不高於產品Tg。由於產品粘在器（qì）壁（bì）上，噴霧幹燥的卡馬西平-PVP VA37的產率較低，僅（jǐn）為2.4% w/w[90]。粘壁是噴霧幹燥無定形產品可能麵臨的一個重要問題，會導致產率（lǜ）降低[29，91]。克服這個問題的一個方法是添加高Tg幹燥助劑（jì），如膠體二氧化（huà）矽[92]。

出口溫度的變化不會（huì）影響顆粒尺寸[93]。青蒿素（sù）-麥芽糊精微粒的顆粒形態不會隨著出口溫度的變化而變化[80]，但（dàn）噴霧幹燥的甘露醇（chún）會發生變（biàn）化[93]。重要的是，材料的結晶度可以通（tōng）過改變出口（kǒu）溫度來調節。當出口溫度在90°C至157°C之間變化時，通過改變旋風分離器的絕熱程度，增加（jiā）出口溫度，提高乳糖結晶度，降低（dī）產率（0.16%，較低（dī）溫（wēn）度（dù）下為47%）[94]。出口溫度也會影響殘留（liú）溶劑含量。對於（yú）噴霧幹燥的ASD，殘留溶劑很常見（jiàn）（不要（yào）期待完全除去）。即使遊（yóu）離溶劑被（bèi）除去，也會存在結合的溶劑，並且他們會發生塑化作用。因此（cǐ），藥物和/或賦形劑在溶劑存在下的穩定性也很（hěn）值得（dé）研究。在（zài）液滴形成過程中，成膜高分子在幾毫秒（miǎo）內迅速形成顆粒表皮，導致溶劑滯留於內[57]。由於固體基質中溶劑分（fèn）子（zǐ）的動力學截（jié）留，隨著顆粒形成的進行，溶劑的去除變（biàn）得越來越困難。因此（cǐ），ASD有必要進行二次幹燥，以去（qù）除殘（cán）留的溶劑[95]。二次幹燥溫度應該足以除去溶劑（jì），且不會（huì）對固體分散體的穩定性（xìng）產（chǎn）生不利影響。

5.2.3 霧化過程、幹燥氣體種類及流速（sù）

霧化和幹燥氣體的（de）選擇在噴霧幹燥過程中至關重要。霧化氣體可能會影響液滴尺寸、數量密度和速度，最終影響終產品[96，97]。各種霧化氣（qì）體如空（kōng）氣、N2、氬氣和二氧化（huà）碳具有不同的（de）物理性質（zhì），這些性質對霧（wù）化過程很重要。霧化氣體的性質，如密度和比熱容，對霧化過程至關重要。例如，為了獲得更小的液滴尺寸和更高的液滴（dī）速度，應該使用更輕的氣（qì）體。N2霧化氣體（密度1.1233kg m-3）產生的顆粒比二氧化碳霧化氣體（密度1.7730kg m-3）產生的顆粒小[96，98]。這些顆粒也具有不同的形態。由於顆粒尺寸（cùn）和/或形（xíng）狀的（de）變化（huà）以及結晶度的變化，被不同氣體霧化和幹燥的產品的吸附行為也不同。

當選擇氣體作為幹燥介質時，傳熱和傳質成（chéng）為一個重要因素。幹燥氣體的質量（liàng）流量、比（bǐ）熱和溫差決定了蒸發過程（chéng）中的能量損失[95]。二氧化碳的（de）傳熱和（hé）傳質效果比空（kōng）氣和N2更好[99]。為了避免（miǎn）產品氧化，可以通過使用N2作為幹燥氣體來獲得（dé）惰性氣氛[89]。此外，使用不同幹燥氣（qì）體最終產率也有很大差異。與使用空氣作（zuò）為幹燥介質時的70%產率相比，閉環幹燥介質如N2和CO2氣體製備乳糖粉末的產（chǎn）率較低，僅為40%，這是因為後者的絕對（duì）濕度較低[98]。幹燥氣體如CO2可（kě）作為增塑劑進而潛在地改變固態行為。增塑作用取決於氣體在高分子中的溶解度，不同氣體的溶（róng）解度（dù）不同。與（yǔ）空氣和CO2相比，當使用N2作為幹燥氣體時，乳糖結晶度（dù）最高[98]。在這種情（qíng）況下，粉末形態也會發生（shēng）變化。

5.2.4 霧化設備種類

除了（le）進料變量之外，霧化器類（lèi）型可以影響液滴尺寸、尺寸分布、速（sù）度以及最終的噴霧錐（zhuī）尺寸和角度。此外，不同類型的霧化器中的能量輸入顯著不同。由於液體流和周圍空氣（qì）之間的高（gāo）相對速度（dù），料液通過（guò）摩擦轉化為液滴[100]。進液（yè）變（biàn）量，如進液速率等，可以（yǐ）在霧化器類型允許範圍內進（jìn）行調節。例如，液體供給（gěi）速率的（de）增（zēng）加（jiā）要求雙（shuāng）流體噴嘴的液滴（dī）尺寸更大，壓力噴嘴的液滴（dī）尺寸更小[100]。因此，噴嘴（zuǐ）的選（xuǎn）擇在噴霧幹燥過程（chéng）優化中很重要（yào）。

雙（shuāng）流體噴嘴（一個液體通道和一（yī）個氣體通道）是製（zhì）藥係統中最常用的[29]。然而，對於（yú）一些疏水性藥物-親水性高分子組合，它很難溶（róng）解在普通溶劑中。除了使用（yòng）溶劑混合物（wù），還可以使用多（duō）流體型噴嘴。在這個係統中，不同組分分別溶解在各自的良溶劑中，然後分（fèn）別注入噴嘴。霧化是噴射流（liú）體的碰撞和壓縮空氣的（de）剪切應力的作用（yòng）結果[101]。因此，霧化避免了大量混合中可能出現的任何溶劑相互作用[80]。由於（yú）液體通道是分開的，這樣的裝置（zhì）也可以用於克服兼容性問題[71]。可以使用三（sān）流體噴嘴（具有兩個液體（tǐ）和一個氣體通道）和四流體噴嘴（具有兩個液體和（hé）兩個氣體通道）。不同溶液的相對進料速率和進料速度的變化是這些霧化裝置的重要工藝變量，尤其是目的為封裝時。Mizoe等人使用四流體噴嘴成（chéng）功噴霧幹燥普侖司特半水合物-甘露醇係（xì）統，改善了藥物吸收[102]。類似的裝置采（cǎi）用水溶性差的藥物乙烯胺和氟（fú）比洛芬，水溶性載體乳糖和甘露醇以（yǐ）改善微粒的藥效[103]。實現無定形（xíng）化是提高（gāo）API溶出速率（lǜ）和生物（wù）利（lì）用度的重要因素。已有研究使用四流體噴嘴裝置以（yǐ）HPMC為載體實現了甲苯磺丁脲的無定形化（huà）[104]。類似的四流體裝置也能夠製備顯（xiǎn）著提高溶出度的無定形吲哚美辛-HPMC ASD[105]。這種裝置也可用於製備複合微粒[106]。已有文獻報道製備了（le）氟比洛芬和水楊酸鈉複合（hé）微粒，由於增加了溶出表（biǎo）麵積，氟比（bǐ）洛芬的（de）溶出速率顯著提高。已（yǐ）經開發了三流體噴嘴用於製備負載（zǎi）蛋白（bái）質的聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）微粒[107]。Kondo等人使用了三層同心三流體噴嘴，其內部和外部通道用於液體（tǐ），最外部通道用於霧化氣體（tǐ）[101]。通（tōng）過該裝（zhuāng）置製備的乙烯酰胺和乙基纖維素複合微粒與通過（guò）使用預混合溶（róng）劑的三流體噴嘴和四流體噴嘴獲得的微粒（lì）進行比較。有趣的是，僅在使用藥物和高分子獨立（lì）進料的三流體（tǐ）噴嘴中，最終（zhōng）微粒能夠有效地包封乙磺酰胺。與四流體噴嘴相比，三流體噴嘴獲得的顆粒尺寸和尺寸分布更小。三流體噴嘴也可用於不相（xiàng）容藥物-高分（fèn）子（zǐ）溶液的噴霧幹燥[71]。雙流體噴嘴用於（yú）噴霧幹燥奧美拉唑（zuò）與（yǔ）Eudragit L100，其產生的微粒在儲存24小時內（nèi）變成紫色（sè），表明奧美拉（lā）唑降解。這在預料（liào）之中，因為在噴霧幹燥之前混合（hé）這兩種溶（róng）液（在進料溶液中）會導（dǎo）致奧美拉唑（zuò）沉澱和降（jiàng）解。酸敏感奧美拉唑的pH 11.5溶液可以用酸性Eudragit L100溶液（pH 2.4）使用（yòng）三流體噴嘴裝置進行噴霧幹燥。獲得的（de）顆粒較（jiào）穩定，沒有出現顏（yán）色變化。使用雙流體噴嘴獲得的微（wēi）粒更致密，並且具有更低的中（zhōng）值粒（lì）徑。雖然外部（bù）微粒形態不會隨著噴嘴類型的改變而改變，但是（shì）內部（bù）結構會改變。