幹法製粒在製藥領域應用廣泛，有將近70年的使用（yòng）曆史，本文從幹法製粒儀器結構、物料可壓性損失、影響幹法製粒工（gōng）藝（yì）的因素、幹法（fǎ）製粒注（zhù）意事項等方麵對幹法製粒工藝過程進行簡單剖析，最後（hòu）通過FDA於2012年（nián）發布的有關仿製藥開發QBD運用實例，對QBD思（sī）維在幹法製粒工藝中運用的思路進行梳理，加（jiā）深大家對幹法製粒工藝（yì）過程的理解（jiě）。
一、幹法製粒介紹
幹法製粒是將鬆散的粉末壓（yā）縮團聚，然後將壓實的粉末粉碎製粒使粉末的流動性（xìng）得到改善的過程，適用於工藝生產如壓片膠囊灌裝（zhuāng）等。與濕法製粒相比，幹法（fǎ）製粒（lì）的優點是在整個工藝過程中無需水（shuǐ）或其（qí）它機（jī）溶劑的參與，對濕、熱敏感的藥物尤為合適。另外，輥壓幹法製粒從技術方麵來（lái）看更容易實現自動化控製，效率高、工藝簡單且更加（jiā）環保。粉末壓縮方（fāng）式有輥壓與（yǔ）非輥壓方（fāng）式，輥壓是製（zhì）藥行業的主流，其主要優勢是工（gōng）藝過程連續具有更大的生（shēng）產能（néng）力、粉末對潤滑劑的依（yī）賴性小等。一般幹法製粒（lì）輥壓工藝主要變量有三個：壓力大小、進料螺杆的轉速（sù）及輥筒轉（zhuǎn）速。混合粉末中（zhōng）對輥壓影（yǐng）響較大的輔料主要有兩種：粘（zhān）合劑與潤滑劑（jì）。
輥壓結構（gòu）如下圖1，物料輥（gǔn）壓過程分三個區域：1進（jìn）料區，物料所（suǒ）受壓力較小；2壓縮區，物料所（suǒ）受壓力高且物料顆（kē）粒產生塑性形變；3出料區，壓實的物料呈條帶狀（zhuàng）薄片排出。輥壓過程需（xū）要（yào）充足的粉末進入輥輪間隙以保證工（gōng）藝的連續進（jìn）行，在整個壓製過程中為保證不（bú）漏（lòu）粉輥輪區需要一（yī）定的密封措施，為保（bǎo）證製備顆粒的均勻性輥壓力要盡可能穩定。
圖1，輥壓結構圖，及物料壓製不（bú）同區域
不同廠家設計的儀器（qì）設備會有一定差異，如物（wù）料進入輥筒方向（如下圖2所示），輥筒表麵的設計有光滑、凹槽或口袋等形式，另外密封係統（tǒng）、輥筒大小、輥筒寬（kuān）度（dù）及進料係統（重力進料或強製進料（liào））等也會有一定差異。
圖2，輥進料的三種方式（shì）
二、影響幹法製粒工藝的因素
物料含水量的影響（xiǎng）。物料的含水（shuǐ）量影響物料的形變（biàn）與拉伸強度，從而影響片（piàn）劑的可壓性。因此在幹（gàn）法製粒（lì）工藝過程（chéng）中，即（jí）使是相同的物料也要嚴格控製水分含量。
潤滑劑的影響。潤滑劑的加入會影（yǐng）響一些物料的可壓性，潤滑劑的（de）加入量（liàng）及（jí）加入方（fāng）式是影響片（piàn）劑可壓性最（zuì）重要（yào）的（de）兩個方麵，另外，相同潤滑劑的晶（jīng）型與比（bǐ）表麵積同樣會影響混合物料的（de）可壓性。
粘合劑的影響。粘合劑可以補償顆粒硬度損（sǔn）失、減少幹法製粒過程中（zhōng）細粉的量及確保片劑的拉伸強度。Mangal等人對比了八種不同粘合劑在（zài）幹法製粒過程中的影響，其中六種粘合劑結構與纖維素相關，兩種與（yǔ）聚維酮相關，結果表明不同的粘合劑對顆粒粒度分布與片拉伸強度的（de）影響不同，正確的選擇粘合劑對幹法製粒工（gōng）藝較為重要，特別是對於脆（cuì）性的API物料（liào），粒度分布是粘合劑的一個關鍵物料屬性，另外研究還表明片劑的掉蓋現象與粘合劑的用量緊密相關。
輥筒壓力的影（yǐng）響。當輥筒壓力較低時，對於相同的物料損失（shī）的可壓性差別很小，但是當滾筒壓力較大時，相同物料的可壓性損失就會很大。在較低壓（yā）力下製備（bèi）得到的顆粒孔隙較多，在壓片時顆粒更容（róng）易破裂，因此可壓性高。結合輥壓結構（圖1），相同屬性的物料在不同區域所受壓力也不同，壓力單位很難準確反應擠壓過程中物料實際所受壓力情（qíng）況，因此，通常（cháng）以輸出物料（liào）的屬性來反應壓力（lì）的大小，如薄片（piàn）或顆粒的（de）孔隙率（lǜ）、密度等。
物理屬性的影響。很多API和輔（fǔ）料具有不同的物（wù）理形態，包括多（duō）晶型、溶劑化物和無定型等。即使是相同的物質也有（yǒu）批間的差異，如（rú）粒度分（fèn）布、形態學（晶型、晶癖、結塊）、表麵粗糙度（dù）等，在幹法（fǎ）製粒過程中同樣會影響物料的可壓性。
三、使用幹法製粒工藝的四（sì）條準（zhǔn）則
1、控製薄片相（xiàng）對密度（孔隙率）。對薄片質（zhì）量的控製與放大而言，薄片相對密度是一個關鍵質量屬性。在一個給定處方中，薄片相對密度受輥壓力、輥間隙和進（jìn）料速率等三個因（yīn）素影響，為了保證（zhèng）薄片相對密度的一致，這些工藝參數（shù）會隨（suí）著不同的（de）儀器與不同的物料而改變。薄片（piàn）相對密度與孔隙率關係見下公式：

其中γ為相對密度，P為孔隙率、ρe為包封密度、ρtrue為真實密度。
2、避免壓力過大。在（zài）所製備顆粒能到達粒度分布與流動性要求的前提下，使用的輥壓力（lì）盡可能（néng）控製在較低的水平。薄片壓的過實（shí）會使顆粒的可（kě）壓性降低，這些顆粒在壓片時的形變範（fàn）圍很窄，影響片（piàn）劑質量。另外，製粒過程的參數同樣（yàng）需要優化，主要是製粒轉速與（yǔ）製粒篩網孔徑，確保所製備顆粒（lì）粒度分布的均一性（xìng），提升顆粒的流動性與可壓性。
3、起始物料使用（yòng）粒度較小的顆粒。在幹法製粒工藝過程中，起（qǐ）始物料的粒度能影響最終片劑（jì）的拉伸強度，通常較（jiào）小粒（lì）度的物料可壓（yā）性較高，但是顆粒（lì）的粒徑也不能太小，以（yǐ）至於對物料的流動性產生不良（liáng）影響，保持一定的（de）流（liú）動性是幹法製粒工（gōng）藝能連續穩定生產（chǎn）的前提。
4、平衡起（qǐ）始（shǐ）物料的機械性能，如控製脆性（xìng）輔（fǔ）料與塑性輔料的比例。通常塑性輔（fǔ）料對工藝參數的變化更為敏感，如輥壓（yā）力的變化，潤滑劑的加入量（liàng）、加入方式與（yǔ）混合時間等的變化；脆性物料所製得的顆粒對潤滑劑的（de）變化敏感度較低，同時壓片時所需的衝模壓力更高（gāo）。
四、幹法製粒過程中容易出現的問題及其解決方式
製（zhì）得（dé）的（de）顆粒細粉比例較高，或出現（xiàn）漏粉的情況。一（yī）種解決方式是使用（yòng）有凹槽的（de）