流化床製粒也稱（chēng）一步製粒法，是將常規濕法製粒的混合、製粒（lì）、幹燥3 個步驟在密閉容器內一（yī）次完成的方法。1959 年，美國威斯康（kāng）星州的Wurster 博士首先提出流化床製粒技術，隨後該技術迅速（sù）發（fā）展，並廣泛用於製藥、食品及化工（gōng）工業。我國於上世紀80 年代（dài）相繼從（cóng）Aeromatec 公司、德國Glaft 公司、日本友誼株式會社引（yǐn）進流化床（chuáng）製粒設備。近年來，由於醫藥行業麵臨的GMP 認證，流化床在我國藥廠已得到普遍應用。我（wǒ）公司將從流化床製粒的原理和優點、流化床類（lèi）型的選擇、流化床製粒過程中設備參數、工（gōng）藝參數、處方參數對製粒的影（yǐng）響等方麵進行綜述（shù）。
  1 流化床（chuáng）製粒原理

在流化床製粒機（jī）中，壓（yā）縮空氣和粘合劑（jì）溶液按一定比例（lì）由噴嘴霧（wù）化並噴至流化床層上正處於流化狀態的物料粉末上。首先液滴使接觸到的（de）粉末潤濕並聚結在其（qí）周圍形成粒子（zǐ）核，同時再由繼續噴入（rù）的液滴（dī）落在粒子核表麵上產生粘合架（jià）橋作用，使粒（lì）子核與粒子核之間、粒子核（hé）與粒子之間相互結合，逐漸形成（chéng）較大的顆粒。幹燥後，粉末間的液體橋變成固體橋，即得（dé）外形（xíng）圓（yuán）整（zhěng）的多孔顆（kē）粒（lì）。因流化床製粒全過程不受外力作用，僅受床內氣流影響（xiǎng），故（gù）製得的顆粒密度小，粒（lì）子強度低，但顆粒的粒度均勻，流動性、壓縮（suō）成形性好。

流化床製粒（lì）設備有空氣壓縮係統、加熱係（xì）統、噴霧係統及控製係（xì）統等組成（chéng）。主要結（jié）構由容（róng）器、空（kōng）氣分流板、噴嘴、過濾袋、空氣進出口（kǒu）、物料排出口等組成。按（àn）其噴液方式的不同分（fèn）為3 類：頂噴流化床、轉動（dòng）切噴流化床、底（dǐ）噴流化床。流化床製粒一般選擇頂噴流化床。近年來，為（wéi）了發揮流（liú）化床製粒的優勢，亦出現了一係列（liè）以流化床（chuáng）為母體的多功能複合型製粒設備。如我公司新推出（chū）的多功能流化床（chuáng）、攪拌（bàn）流化製粒機、轉動流化製（zhì）粒機、攪拌轉動流化製粒機等（děng）。現www91僅（jǐn）就流化床製粒進行探討。

盡管流化床製粒受到諸多因素影響，但與其他製粒方式（shì）相比，該技術仍具有很多優點。
a ．物料的幹混（hún）、濕混、攪（jiǎo）拌、顆粒成型、幹燥都在同一台流化床設備內完成，減少了大量（liàng）的操作環節，節約了生產時間。
b ．使生產在密封環境中進行，不但可防止外界對藥物的汙染，而且可減少操作人員同具有刺激性或毒性藥物（wù）和輔料接觸的（de）機會，更符合GMP 規範要求。
c ．製得的顆粒粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。
d ．可使在組分中含量非常低的藥物在製得的顆粒中分布（bù）更均勻。
此外，流化床還（hái）能製得多層和多（duō）相的功能性粒子，對人（rén）們（men）展示出無（wú）窮的魅力。

流化床製粒是一個複（fù）雜的過程，受到很多因素的影響，可歸納（nà）為設備因素、工藝（yì）因素、處方因素（sù）等。設備因素（sù）與製粒機的構（gòu）造有關，工藝因素與實際的操作條件密切相關，處方因素則與製粒材料（liào）和粘合劑（jì）的種類與濃度有關。

4.1 設備因（yīn）素

在流化床製粒機中，空（kōng）氣分（fèn）流板及容器均對（duì）粒子的運動產生影響。其中容器的（de）材（cái）料和形狀對粒子（zǐ）運動（dòng）的影響（xiǎng）更大（dà）。不但（dàn）要保證（zhèng）物料粉末能達到很好的（de）流（liú）化狀態（tài），也（yě）要使物料不與容器的器壁（bì）發生粘附，否則製粒過程中會產生大量細粉。現在容器的（de）材料有多（duō）種，主要為含碳（tàn）量低的不鏽鋼（sus304），形狀（zhuàng）基（jī）本為下窄上寬的圓柱體或圓錐體（tǐ），大部分流化（huà）床的生（shēng）產廠（chǎng）家都對（duì）筒體采取了（le）拋光處理。在製（zhì）粒過程中，空氣分流板上會放置（zhì）1 一2 層（180目左右）的不鏽鋼篩網，不但起到承載物（wù）料的作用，在一（yī）定程度上也減弱了空氣分流板對粒子運動的影響。甚至有早期的國外文獻報道空（kōng）氣分流板（bǎn）對粒子（zǐ）運動基本沒有影響。

使用頂噴流化床時，噴嘴的位置（zhì）會影響噴霧均勻性和物料的潤濕程度，為使粒徑分（fèn）布盡可能窄，應盡量（liàng）調整噴霧麵積與濕床（chuáng）表麵積一樣大。如果位置太高，液滴從噴嘴到達物料的距離較長，增加（jiā）了液相介（jiè）質的揮發，造成物料不能潤濕完全，使顆粒中細粉增多，呈現噴霧幹燥現象。噴嘴位置太（tài）低，粘合劑（jì）霧化（huà）後不能與物料充分接觸，所得顆粒粒度（dù）不均（jun1）勻，而且噴嘴前緣容易出現噴（pēn）射障礙。使用轉動切噴流化（huà）床製粒時，混合器的（de）構造對製粒也會產生很大影（yǐng）響。國外報道曾（céng）比較了2 種不同形（xíng）狀葉輪的混合器對製粒（lì）的（de）影（yǐng）響，在（zài）相同的條件下，參比混合器導致很多濕物料（liào）粘附在器壁上，而另一種混（hún）合器（qì）則無此現象。此外（wài），噴槍（qiāng）的種類（單氣流、雙氣流（liú）、高速飛輪和高壓無氣（qì）噴槍等（děng））、過濾袋材質對顆粒質量也（yě）有一定影響。

4.2工藝因素

4.2.1 進口溫度

進口溫度要控製在適當範圍。製粒（lì）時若粘合劑的溶媒為水，根據物料性質和所需顆粒大小，進溫度一般設（shè）定在25 一55 ℃ 範圍內，有實驗證明：相同物料，當進口溫度由25 ℃ 升至55 ℃ 時，所得顆粒粒徑由450 um 降為240 um。若粘合劑的溶媒為有機溶劑如乙醇等，進口溫度應稍低，一般在（zài）25 一40 ℃ 範圍內（nèi）。溫度過低，溶劑不能及（jí）時揮去（qù）而使粉末過度潤濕，部分（fèn）物料粉末（mò）會粘附在器壁上不能流化，容易造成（chéng）粒子間粘連而起團。溫度過高，進（jìn）氣溫度過高，可（kě）導致粘合液霧滴被過（guò）早幹燥而不能有效製粒，還可能引起（qǐ）一些溫度敏感型物料性質的變化（huà）。幹燥時（shí），進口溫度一般設為60 ℃ 左（zuǒ）右。溫度過高，顆粒表麵的溶媒過快蒸發，阻擋內層溶媒向外擴散，結（jié）果會產生大量外幹（gàn）內濕的顆粒。溫度過低，幹燥時間過長，會產生很多細粉。

4.2.2 流化風量

流化風量是指進入容器的空氣量，應處（chù）於（yú）一個（gè）使物料呈理想流化狀態的值。噴漿製粒時，若風量適宜，物料處於很好的流化狀態，熱交換處於平衡狀態，有利於製粒。風量過大，粘合劑水分揮發（fā）過快（kuài），粘合力減弱，同時粘合劑霧滴也不能與物料充分（fèn）接觸（chù），使顆粒粒度分布寬，細粉多，風量過低時，粘合劑（jì）中的溶媒不（bú）能及時揮去，物料（liào）細粉之間過分粘（zhān）連，若不及時加大（dà）風量，會出現粒徑很大的大顆粒，進（jìn）而形成一個大團塊，造成塌（tā）床，在工業生（shēng）產中這是很嚴重的事故。在製粒過程中，過濾袋上有時會吸附很（hěn）多物料的（de）粉末，造（zào）成實際流化風量的減小，應適當增加流化風（fēng）量。

4.2.3 霧化空氣壓（yā）力

霧化空氣的作用是使粘合劑溶液形（xíng）成霧（wù）滴，霧滴的（de）粒徑和製得顆粒的粒徑有直接關係，有關專家認為霧化空氣壓力越大，所得（dé）霧滴的粒徑越小、越均（jun1）勻，製得顆粒的粒徑就越（yuè）小。噴霧壓力過低時，一方麵，霧化（huà）液滴增（zēng）大，另一方麵，霧化液（yè）滴噴霧（wù）錐角減小，潤濕粉（fěn）粒的範圍縮小，造（zào）成霧化液滴分布不均，容（róng）易在局部範圍內產生大的（de）濕塊。因物（wù）料的流化狀態會受到流化空氣和霧化空氣的雙重作用，所以霧化空氣的壓力大小對物料（liào）的流化狀態亦有較大影響，當增大霧化空氣壓力時，物料的流化狀態會減弱，應（yīng）增大流化（huà）風量；反之則相反，操作中應（yīng）綜合考慮。

4.2.4 粘合劑的流速

粘合劑的流速與進口空氣的溫度決定著製粒機內的濕度（dù），進口溫度不變（biàn）的情況下，增（zēng）大粘合劑的流速，粘合劑的霧滴粒徑和製粒機內的濕（shī）度均增大，濕顆粒不能及時幹燥（zào）聚結（jié）成團（tuán），易造成塌床。同樣（yàng）的條件下，粘合劑的流速（sù）過低時（shí），顆粒粒（lì）徑較小，細（xì）粉較多（duō），不（bú）但操作時間延長，而且容易阻塞噴嘴。必要時，應根據粘合劑溶液的粘度控製流（liú）速，若粘合劑的粘度過大，可適當降低粘合劑的流速，但是應提高進口溫度，否則容易造成噴嘴阻塞和（hé）塌床。粘合劑的粘度低時，流速應大些。

4.3 處方因素

4.3.1 物料的性（xìng）質

在流（liú）化床製粒中，粒徑和粒徑分布是（shì）物料最重要的物理學性質。物料粉末的粒徑越小，物料的表麵積越大，所需粘合劑的量越（yuè）大。國外有報道在粘（zhān）合劑流速不變的情況下，物（wù）料粉末的（de）粒徑越小，製得的顆粒越小。在物料粉末粒徑（jìng）變小的情（qíng）況下，欲製得（dé）相同的顆粒，應加大粘合劑的流速。但物料（liào）粉末的粒徑不（bú）宜太小，否則粒子間容（róng）易產生粘連，不適合流化床（chuáng）製粒。物（wù）料的粒徑分布寬，製得的顆粒牢（láo）固、孔隙率低（dī）；反之，製得的顆粒疏鬆、孔隙率高（gāo）。

用親（qīn）水（shuǐ）性材料製粒時，粉末與粘合（hé）劑（jì）互溶，易凝集成（chéng）粒，故適宜（yí）采用流化床製粒。而疏水性材料的粉粒需依靠粘合劑的架橋（qiáo）作用才能粘結在一起，溶劑蒸發後，形成顆（kē）粒。無論是親水性還（hái）是疏水性材料（liào），粉末粒徑不應（yīng）大於280 um ，否則製（zhì）得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布（bù）不（bú）均勻，從而（ér）影響藥物的溶出和吸收。通過進料前（qián）將原輔料在機外預混（hún）可改善製粒效（xiào）果。

當物料為吸水性物質（zhì）如澱粉時，由於物料的吸水性會使粉末（mò）表麵不（bú）能完全潤濕，應加大粘合劑（jì）的流速。即使同一物（wù）料，由於含水量不同，粘合劑的流速也不應相同，在粘合劑流速（sù）相同的條件下，物料的含（hán）水量越大，製（zhì）得的顆粒（lì）越（yuè）大（dà）。物（wù）料疏水不易潤濕時，不容易製粒，製得顆粒較小，可以嚐試用其他（tā）的溶媒或向粘合劑溶（róng）液（yè）中加入表麵活性劑來改進。

物料的量對製粒也（yě）有（yǒu）很大的影響（xiǎng），當投藥量增加時，為了使物料流化，需要增加進風量，同時物料接受潤濕的幾率減少，噴液速率要相應調整。但是（shì）物料量過（guò）大，物料粉末不易達到流化狀態，而（ér）且容易（yì）阻塞噴嘴和過（guò）濾袋，造成流化風量的降低，影響製粒。

4.3.2粘合劑的選擇

粘合劑的作用是在（zài）粉末之間（jiān）形成固體橋，粘合（hé）劑的種類、濃度及加入方法均對製粒有很大影響。粘合劑的選擇是（shì）整個流化床製粒工藝的關鍵，理想的粘合劑應與（yǔ）物料粉末表麵有較好的親（qīn）合性（xìng）以便於潤濕相互粘合成粒．高潔等用不同的粘合劑流化床製粒（lì），得（dé）到的顆（kē）粒在孔隙率、可壓性上有（yǒu）很大（dà）不同。我公司推薦可供選擇的粘合劑主要有聚維酮（P VP ）、梭甲基纖維（wéi）素（CMC ）、甲基（jī）纖維素( MC ）、乙酸鄰苯二甲酸纖維（wéi）素（CAP ）、輕丙基纖維素（HPc ）、阿拉伯膠、桃膠、澱粉等，也可以（yǐ）將其（qí）配合使用以獲取最佳的效果。

當粘合液粘度較高（gāo）時，所形成液體橋的結合力（lì）相對較強，有能力在微（wēi）粒、細粒、顆粒之間形成二（èr）次和三次凝聚製粒過程，從而製得的顆粒也較大。但濃度過高如以質量分數為10 ％的PVP 水溶液為粘合劑（jì），不但容易阻塞噴嘴，而且易（yì）造成塌床。濃度較低時，粒子之間的粘合力不夠，製得的顆粒小，而且（qiě）在幹燥過程中產生（shēng）很多細粉，達不到預期效果。有（yǒu）時，用粘合劑的醇溶液製得顆粒（lì）較小，細（xì）粉較（jiào）多，可向粘合（hé）劑溶液中加入適量的水提（tí）高粘合劑的粘度，能明顯提高製得顆粒的質量。粘合劑的加入方法有外加法、內加法、內外（wài）結合法（fǎ）。大部分情況需采（cǎi）用前兩種加入方法。同一種粘合（hé）劑采用內加法時，因溶媒揮發較快，不易引（yǐn）發粘合劑的粘性，不（bú）容易製得顆粒或製得的顆粒較小。當粘合劑如卡樂康公司生產的善達（部分預膠化玉米澱粉）的粘性特別容易誘（yòu）發時，可采用內加法，例如製備規格為500 mg 膠囊型對乙酞氨基酚片，隻要使用質量分數為85 ％的對乙酞氨基酚和質（zhì）量分數為巧％的（de）善達，就能使片芯達（dá）到很（hěn）好的（de）硬（yìng）度和小於0.19 ％的（de）脆碎度（dù）。但粘（zhān）合（hé）劑的用量較小時，不宜采（cǎi）用（yòng）內加法（fǎ）。

實際生產（chǎn）中，有（yǒu）時會出現起團（tuán）或塌床的問題（tí），可（kě）能是粘合（hé）劑的流速和（hé）濃度過大，濕顆粒（lì）來不及幹燥相互粘連在一起所致，也可能是流化床製粒機（jī）中相對濕度太（tài）大，超過（guò）了顆粒本身的臨界相對（duì）濕度（dù）所致，可降低豁合劑流（liú）速，在其中加入水或乙醇以降低粘度，同時應該（gāi）適當加大流（liú）化風量並提高進口溫度（dù）。製粒開始時，因物料（liào）的溫度還未（wèi）完全與流化空氣的溫度一致，粘合劑的溶媒不能完全揮去，所以粘合劑的流速不應過快，同時適當提高霧化壓力。待物料的溫度與流（liú）化空氣的溫度一致後，應適當提高粘（zhān）合劑的流速並降低霧化壓力。中藥顆粒的原料基本（běn）為生藥粉和浸膏兩類，通常不用填充劑。當（dāng）采用流化床製備中藥顆粒時，如選擇常用粘合劑，則無法單獨（dú）以此製粒技術一（yī）次性完成顆粒的製備。須在部分工序（xù）上（shàng）與老工藝配（pèi）合。因此真（zhēn）正達到流化床製備中藥顆粒一步化，最可取的方式（shì）是以浸膏直接代替粘合劑製粒。浸膏（gāo）為（wéi）粘（zhān）合劑，顆粒色澤和（hé）有效成分（fèn）的含（hán）量會隨浸膏的收率波動而批（pī）量（liàng）間有差異，顆粒結構疏鬆，抗揉搓性差，直接作為成品（pǐn）並不理想，但用於壓片則質量有明顯提高，片表麵的高度光潔，完全達到了包糖衣和薄膜衣的（de）要求。用浸膏製備顆粒時，因浸膏製品容易吸濕（shī），應控製環境的濕度，特別是流化空氣的濕度.

為保證藥品的質量，流化床（chuáng）製粒（lì）過程必須不對生產（chǎn）環（huán）境（jìng）形成汙染，也不對藥物（wù）造成汙染。進入係統（tǒng）實施流化以及幹燥的熱空氣必須先加熱後經中效和亞高效過濾器（qì）過濾（lǜ），必要時（shí）還需除濕，保證所用氣體幹燥潔淨，對（duì）藥物不造成汙染。係統所需的（de）壓縮空氣氣源進（jìn）入（rù）流化床前也應（yīng）具備（bèi）除濕、除味、除塵等一係列措施。流化床在（zài）生（shēng）產（chǎn）使用中必須（xū）定（dìng）期（qī）徹底清洗，尤其在更換藥物品種時，清（qīng）洗更顯重要，以防止藥物交叉汙染和混批、混藥。過濾袋一般采用防靜電布，每次製粒後都要認真清洗，一方麵是衛生學要求，更重要的是一旦過濾袋阻（zǔ）塞，不僅造成流化風量急劇降（jiàng）低，嚴重影響物（wù）料的流化狀態，而（ér）且會使床體內的粉塵增多，製粒過程（chéng）不能順利進行。

當製備（bèi）填裝膠囊用顆粒及包（bāo）衣用（yòng）致密的球形顆粒時，應以轉動和攪拌流化床製粒（lì）為主。