用於藻酸雙酯鈉片（piàn）的高速剪切濕法製粒（lì）技術

技術（shù）領域

背景（jǐng）技術

[0002] 藻酸雙酯（zhǐ）鈉 (Alginic Sodium Diester)是一種多（duō）糖硫酸酯類(Polysaccharide sulfate，簡稱PSS)海洋藥物。它是以從海帶和馬尾藻等中提取的褐（hè）藻酸為原（yuán）料，經水解、酯化和磺化而製成。它是一種類肝素藥物，具有抗（kàng）凝血（xuè）、降低血粘度、降血脂、抑製紅細胞和（hé）血（xuè）小板聚（jù）集的作用，是近年（nián）來常用（yòng）的（de）改善微循環的藥物之一。藻酸雙酯鈉的（de）全稱（chēng）是藻酸丙（bǐng）酯（zhǐ）的硫酸（suān）酯鈉（nà）鹽，它是（shì）一種線型聚陰離子電解質。藻酸雙酯鈉具有肝素樣生理活性，主要作用有抗凝血，降血糖，降血脂，降低紅細胞聚集及血液粘度，增加紅（hóng）細胞（bāo）的可塑性（xìng），擴張血管，抗血小板聚集，改善微循環，改善血（xuè）液流變性，增加腦（nǎo）部血流量，增加（jiā）冠（guàn）狀（zhuàng）動脈的血流灌（guàn）注，改善心肌缺血狀態。此外還可提高高密度（dù）脂蛋白膽固醇(HDL‑ch)、血漿蛋白和白蛋白的含量，以及可以消除尿蛋白，降低總膽固（gù）醇(TC)和甘（gān）油三酯(TG)。藻酸雙酯鈉還能降低血栓烷B 2 (TXB 2 )與低密度脂蛋白（bái）膽固醇(HDL‑ch)，減少血管痙攣、血栓形（xíng）成、心肌梗塞或心源性猝死的發生。藻酸雙酯鈉在臨（lín）床上主要用於缺血性腦血（xuè）管病如腦血栓、腦栓塞（sāi）、短暫性腦缺血（xuè）發作及心血管疾病如高血壓、高脂（zhī）蛋白血症、冠心病、心（xīn）絞痛等疾（jí）病的防（fáng）治。也可用於治療（liáo）彌漫性血（xuè）管（guǎn）內凝血、慢（màn）性腎小（xiǎo）球腎炎及出血熱。

[0003] 近年來，隨（suí）著對藻（zǎo）酸雙酯鈉認識的深入，其臨床應用範圍有所擴展。藻酸雙酯鈉也可治療腎病綜合症，消除腎病綜（zōng）合症的高（gāo）凝狀態，改善腎髒微循環，增加腎小球濾過率，改善腎功能及消除尿蛋白；藻酸（suān）雙酯鈉治（zhì）療不安腿綜合症，與藻酸雙（shuāng）酯鈉改（gǎi）善局部循環的作（zuò）用有關；藻酸雙酯（zhǐ）鈉治療突發性（xìng）聾、痤瘡、肺心（xīn）病、肝病及糖尿病和糖尿（niào）病周圍神經炎（yán）。

[0004] 由於常規濕法製粒機中有很多（duō）工藝參數和互相競爭的機製存在，無論是從實驗室設備或放大批次設備（bèi）到生產批次設（shè）備，還（hái）是從現有生產設備放大到生產能力更大的設備，都是大家公認的比較難設計、難放大的工藝。

[0005] 在工藝過程中，增加了高速剪切濕法製（zhì）粒技術，優（yōu）化了關鍵的工藝參（cān）數，采用具有相似幾何（hé）形狀（zhuàng）的高速剪切（qiē）濕法製粒機對高分子量的羥丙甲纖維素製粒（lì）過（guò）程（chéng）進行（háng）縮（suō）放，保持機理的相似性，通過粘合劑‑液體分布（bù）、成（chéng）核、生長、固結來產生相同（tóng）粉體特性的顆粒，從而大幅率提高產（chǎn）品質量。

發明內（nèi）容

[0006] 一種（zhǒng）藻酸雙酯（zhǐ）鈉片劑，其特征在於，包含藻酸雙酯鈉、填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑和（hé）包衣輔料（liào），其（qí）中藻酸雙酯鈉、填充劑、崩解劑和潤滑劑的重量比為1：10‑14：2‑2.5：0.1‑0.3，包衣輔料優選（xuǎn）歐巴代 ，含量為總片（piàn）重1‑10%。

[0007] 所述的（de）填充劑選自澱粉、乳糖、糖粉、甘（gān）露醇、糊精、可壓性澱粉、微晶纖維（wéi）素中的一種或多種（zhǒng）。

[0008] 所述的崩解劑（jì）選自羧甲基（jī）澱粉鈉（nà）、交聯聚維酮、交聯羧甲基（jī）澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。

[0009] 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或多種。

[0010] 所述（shù）的矯味劑穀氨酸鈉、橙子香精、椰子香精、牛奶香精、青蘋果香精、檸檬香精中的一種或多種。

[0011] 優選地，填充劑為澱粉（fěn）和甘露（lù）醇的混合物或澱粉和糊精的混合物，崩解劑為羧甲（jiǎ）基澱粉鈉和（hé）低取代羥丙基纖維素的混合（hé）物，潤滑劑為（wéi）硬脂酸鎂，矯味劑為檸檬香（xiāng）精。

[0012] 所述片劑的製備方法，按如下方法製備而成：（1）稱取上述處方量的原輔料分別過80目篩，除硬脂酸鎂外，將所有（yǒu）原輔（fǔ）料混勻；

（2）高速剪切濕法製粒：預混、噴粘合劑、濕法製（zhì）粒（lì），得到（dào）顆粒A；

（3）將製好的顆粒A和與硬脂酸鎂（měi）混合（hé）30min後（hòu），壓片，得片芯；

（4）包（bāo）衣溶（róng）液的配製，所述溶劑為乙醇，優選濃度為50‑95%（V/V）；

（5）包衣，將步驟3）的（de）片芯用（yòng）步驟4）的包衣（yī）液包衣。

[0013] 有（yǒu）益效果(1)高速剪切濕法製粒技術能夠優化關鍵的工藝參（cān）數，包括（kuò）混粉的填充量、粘合劑加入方式、加入速度、攪拌槳轉速、切割（gē）刀（dāo）轉速等，它們的變化直接影響顆粒的粉（fěn）體特性、孔隙率和水分；

(2)高速剪（jiǎn）切濕法製粒可分為預混階段、噴粘合劑階段和濕顆粒形（xíng）成階段（duàn），采用具有相（xiàng）似幾何形狀的高速剪切濕法製（zhì）粒機（jī）對高分子量的羥（qiǎng）丙甲纖維（wéi）素（sù）製（zhì）粒過程進行縮放，目的（de）是期望保持機理的相似性，通過粘合劑‑液體分布、成核、生長、固結，產生相同粉體特性的顆粒，從而（ér）大幅率提高產品質量。

具體實施方式

[0014] 實施例1製備工藝：

（1）稱取上（shàng）述處方量的（de）原輔料分別過80目篩，除硬脂酸（suān）鎂外，將所有原輔（fǔ）料混勻；

（2）高速剪切濕法製粒：預混、噴（pēn）粘合劑、濕法製粒，得到顆粒A；

（3）將（jiāng）製好的顆粒（lì）A和與（yǔ）硬脂（zhī）酸鎂混合30min後（hòu），壓片，得片芯；

（4）包衣溶液的配製，所述溶劑為乙醇，優選濃度為50‑95%（V/V）；

（5）包衣，將步驟3）的片芯用步驟4）的包衣液包衣，得藻（zǎo）酸雙酯鈉片劑。

[0015] 實施例2製備工藝：同實施例1。

[0016] 實施例3製備工（gōng）藝（yì）：同實施例1。

[0017] 實施例4製備工藝：同實施例1。

[0018] 試驗例長期穩定性試驗含量測定產品放置在溫度25℃、相對濕度60%下36個月，分別於（yú）0、3、6、12、24和36個月時取樣，取本品（pǐn）10片，除去薄膜衣後（hòu），精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當（dāng）於藻酸雙酯鈉

0.1g），置50ml凱氏燒瓶中，加鹽酸10ml，硝酸4ml，加熱至微沸，水解40 60分鍾，約剩1ml左~

右，放冷，用水約30ml分數次轉（zhuǎn）移至錐形瓶中，精密滴加氯（lǜ）化鋇液（yè）（0.05mol/L）15ml，置（zhì）沸水上加熱15分鍾，放冷，加溴麝香草（cǎo）酚藍指示液2滴，用氫氧化（huà）鈉液（2mol/L）中（zhōng）和至藍（lán）色，加氨（ān）‑氯化銨緩衝液（pH10）10ml，精密加氯化鎂液（0.05mol/L）15ml、鉻黑T指示劑適量，用乙二胺四（sì）醋酸（suān）二鈉液（0.05 mol/L）滴定至藍紫色，強（qiáng）力振搖1分鍾，繼續滴定至（zhì）純藍色（sè），並將滴定結果（guǒ）用空白試驗校正，即得。每1ml乙二胺四醋酸二鈉液（0.05 mol/L）相當於13.94mg的藻酸（suān）雙酯鈉。結果參見下表。

[0019] 表1 長期穩定性試驗含量測定結果（%）說明本發（fā）明的藻酸雙酯鈉片含藥量更（gèng）均勻，更穩定。具有質量穩定、崩（bēng）解和溶出迅速、吸收快、生物利用度高（gāo）、硬（yìng）度適中、穩定性（xìng）好、服用方便、製備工藝簡單等優點。